Di crescente interesse per la ricerca è la correlazione tra il potenziale ruolo protettivo del folato e delle vitamine del gruppo B (vitamine B12, B6 e riboflavina) verso le malattie legate all'invecchiamento. La via metabolica del folato svolge un ruolo fondamentale nella fisiologia cellulare partecipando alla sintesi dei nucleotidi, alla riparazione e metilazione del DNA e di conseguenza alla manutenzione e alla stabilità del genoma. Un enzima chiave coinvolto nella regolazione del metabolismo dei folati è MTHFR (Metilentetraidrofolato reduttasi). Il folato insieme alle vitamine B12, B6 e riboflavina nelle loro forme coenzimatiche sono essenziali nel metabolismo del carbonio, una rete di reazioni che coinvolgono il trasferimento di unità monocarboniose. Nel ciclo dei folati, il tetraidrofolato ottiene un'unità di carbonio dalla serina in una reazione dipendente da vitamina B6 (PLP) che forma 5,10-metilenetetraidrofolato che viene utilizzato per la sintesi di timidina e purine, le basi del DNA, o convertito in 5-metiltetraidrofolato.

Il 5-metiltetraidrofolato è la principale forma circolante di folato e questa reazione è catalizzata dalla metilenetetraidrofolato reduttasi (MTHFR). A questo punto, il ciclo del folato si collega al ciclo della metionina, il 5-metiltetraidrofolato dona il suo gruppo metilico (-CH3) all'omocisteina per la formazione di metionina in una reazione catalizzata dalla metionina sintasi che utilizza la vitamina B12 (metilcobalamina) come cofattore. La metionina è il precursore della S-adenosil-metionina (SAM), il donatore metilico universale per DNA e RNA, proteine ​​e per  numerose reazioni di metilazione nel sistema nervoso centrale che coinvolgono neurotrasmettitori, la sintesi dei fosfolipidi della membrana e la metilazione della mielina. I polimorfismi di MTHFR possono modificare il quantitativo di omocisteina e influenzare la sintesi e la metilazione del DNA, portando ad un aumento dello stress ossidativo e alla riduzione delle reazioni di metilazione con effetti che influenzano l’apparato cardiovascolare, il tessuto osseo e la funzione riproduttiva. Nell’uomo il gene che codifica per l’enzima MTHFR si trova sul cromosoma 1 in posizione P 36.3. Mutazioni trasmesse con modalità autosomica recessiva (mutazioni rare) possono causare la deficienza grave di MTHFR che porta ad avere un’attività enzimatica inferiore al 20% con comparsa di omocisteinemia, omocistinuria e bassi livelli plasmatici di acido folico. La sintomatologia clinica è grave con ritardo dello sviluppo psico-motorio e massivi fenomeni trombotici. Oltre alle mutazioni autosomiche recessive di MTHFR esistono diverse varianti di sequenza del DNA (polimorfismo genetico) associate al gene MTHFR e due delle più studiate sono i polimorfismi a singolo nucleotide (SNP) C677T e A1298C. Il polimorfismo 677 (C677T) causa una riduzione dell'attività enzimatica di MTHFR pari al 50%. La frequenza genica in Europa della mutazione è del 3-3,7% e causa una condizione di eterozigosi in circa il 42-46% della popolazione e di omozigosi pari al 12-13%. Recentemente, una seconda mutazione del gene MTHFR (A1298C) è stata associata ad una ridotta attività enzimatica (circa il 60% se presente singolarmente; circa il 40% se presente in associazione alla mutazione C677T).